Karcinom prsu je celosvětově primární onkologickou příčinou úmrtí na rakovinu u žen. S biologickým vývojem dochází k vývoji v oblasti diagnostiky a terapie. V případě karcinomu prsu hrají významnou roli receptory HER rodiny. Dimerizace HER-2 receptoru s dalšími členy HER rodiny je hlavním hnacím mechanismem růstu a přežití nádorových buněk. HER-3 může zprostředkovat rezistenci na určitá terapeutika cílená na EGFR nebo HER-2. Zajímavé je, že exprese HER-3 může být markerem v imunoterapii u TNBC. Předpokládá se, že se podílí na proliferaci a přežití buněk i regulaci exprese PD-L1. Exprese PD-L1 je u karcinomu prsu heterogenní a souvisí s výskytem lymfocytů infiltrujících nádor a dalšími faktory se špatnou prognózou (nízký věk, vysoký proliferační index, negativita hormonálních receptorů, vysoká exprese HER-2). Naše studie prokázala amplifikaci/expresi ErbB3/HER-3 u 2/20 v případě TNBC a 13/20 v případě HER-2 pozitivních pacientek. Exprese PD-L1 byla potvrzena u 3/13 HER-3 pozitivních (HER-2 pozitivní pacientky) a 2/2 HER-3 pozitivních (TNBC). Mezi pozitivními HER-3 a PD-L1 byla silná korelace (p 0,001). Zdá se, že nadměrná exprese HER-3 bude mít negativní i pozitivní prognostický a klinický dopad.
Anotace v angličtině
Breast cancer is the primary oncological cause of cancer death in women worldwide. With biological development comes development in diagnostics and therapy. HER family receptors play an important role in breast cancer. Dimerization of the HER-2 receptor with other members of the HER family is the main driving mechanism of tumor cell growth and survival. HER-3 may mediate resistance to certain therapeutics targeting EGFR or HER-2. Interestingly, HER-3 expression may be a marker in immunotherapy in TNBC. It is believed to be involved in cell proliferation and survival as well as regulation of PD-L1 expression. PD-L1 expression is heterogeneous in breast cancer and is related to the occurrence of tumor-infiltrating lymphocytes and other factors with poor prognosis (young age, high proliferation index, hormone receptor negativity, high HER-2 expression). Our study demonstrated ErbB3/HER-3 amplification/expression in 2/20 TNBC and 13/20 HER-2 positive patients. PD-L1 expression was confirmed in 3/13 HER-3 positive (HER-2 positive patients) and 2/2 HER-3 positive (TNBC) patients. There was a strong correlation between HER-3 and PD-L1 positivity (p 0.001). HER-3 overexpression appears to have both negative and positive prognostic and clinical impact.
Klíčová slova
karcinogeneze, karcinom prsu, HER-3, PD-L1, TNBC, rodina HER, HER-2
Klíčová slova v angličtině
carcinogenesis, breast cancer, HER-3, PD-L1, TNBC, HER family, HER-2
Rozsah průvodní práce
41
Jazyk
CZ
Anotace
Karcinom prsu je celosvětově primární onkologickou příčinou úmrtí na rakovinu u žen. S biologickým vývojem dochází k vývoji v oblasti diagnostiky a terapie. V případě karcinomu prsu hrají významnou roli receptory HER rodiny. Dimerizace HER-2 receptoru s dalšími členy HER rodiny je hlavním hnacím mechanismem růstu a přežití nádorových buněk. HER-3 může zprostředkovat rezistenci na určitá terapeutika cílená na EGFR nebo HER-2. Zajímavé je, že exprese HER-3 může být markerem v imunoterapii u TNBC. Předpokládá se, že se podílí na proliferaci a přežití buněk i regulaci exprese PD-L1. Exprese PD-L1 je u karcinomu prsu heterogenní a souvisí s výskytem lymfocytů infiltrujících nádor a dalšími faktory se špatnou prognózou (nízký věk, vysoký proliferační index, negativita hormonálních receptorů, vysoká exprese HER-2). Naše studie prokázala amplifikaci/expresi ErbB3/HER-3 u 2/20 v případě TNBC a 13/20 v případě HER-2 pozitivních pacientek. Exprese PD-L1 byla potvrzena u 3/13 HER-3 pozitivních (HER-2 pozitivní pacientky) a 2/2 HER-3 pozitivních (TNBC). Mezi pozitivními HER-3 a PD-L1 byla silná korelace (p 0,001). Zdá se, že nadměrná exprese HER-3 bude mít negativní i pozitivní prognostický a klinický dopad.
Anotace v angličtině
Breast cancer is the primary oncological cause of cancer death in women worldwide. With biological development comes development in diagnostics and therapy. HER family receptors play an important role in breast cancer. Dimerization of the HER-2 receptor with other members of the HER family is the main driving mechanism of tumor cell growth and survival. HER-3 may mediate resistance to certain therapeutics targeting EGFR or HER-2. Interestingly, HER-3 expression may be a marker in immunotherapy in TNBC. It is believed to be involved in cell proliferation and survival as well as regulation of PD-L1 expression. PD-L1 expression is heterogeneous in breast cancer and is related to the occurrence of tumor-infiltrating lymphocytes and other factors with poor prognosis (young age, high proliferation index, hormone receptor negativity, high HER-2 expression). Our study demonstrated ErbB3/HER-3 amplification/expression in 2/20 TNBC and 13/20 HER-2 positive patients. PD-L1 expression was confirmed in 3/13 HER-3 positive (HER-2 positive patients) and 2/2 HER-3 positive (TNBC) patients. There was a strong correlation between HER-3 and PD-L1 positivity (p 0.001). HER-3 overexpression appears to have both negative and positive prognostic and clinical impact.
Klíčová slova
karcinogeneze, karcinom prsu, HER-3, PD-L1, TNBC, rodina HER, HER-2
Klíčová slova v angličtině
carcinogenesis, breast cancer, HER-3, PD-L1, TNBC, HER family, HER-2
Zásady pro vypracování
Stanovení cílů diplomové práce.
Vypracování rešerše na téma diplomové práce.
Výběr pacientek.
Histologická verifikace nádoru a stanovení TNM klasifikace.
Imunohistochemické stanovení exprese HER-2 receptoru a amplifikace genu Her-2/neu cytogeneticky metodou FISH. Následné rozdělení HER-2 pozitivních a triplenegativních pacientek s karcinomem prsu.
Statistické zpracování laboratorních výsledků s klinickými daty analyzovaných pacientek. Ověřit význam exprese PD-L1 pro následnou imunoterapii a exprese HER-3 jako prognostického markeru.
Vypracování diplomové práce a prezentace pro následnou obhajobu. Předpokládáme publikování dosažených výsledků v časopise s IF.
Zásady pro vypracování
Stanovení cílů diplomové práce.
Vypracování rešerše na téma diplomové práce.
Výběr pacientek.
Histologická verifikace nádoru a stanovení TNM klasifikace.
Imunohistochemické stanovení exprese HER-2 receptoru a amplifikace genu Her-2/neu cytogeneticky metodou FISH. Následné rozdělení HER-2 pozitivních a triplenegativních pacientek s karcinomem prsu.
Statistické zpracování laboratorních výsledků s klinickými daty analyzovaných pacientek. Ověřit význam exprese PD-L1 pro následnou imunoterapii a exprese HER-3 jako prognostického markeru.
Vypracování diplomové práce a prezentace pro následnou obhajobu. Předpokládáme publikování dosažených výsledků v časopise s IF.
Seznam doporučené literatury
Asztalos S, Pham TN, Gann PH, Hayes MK, Deaton R et al. High incidence of triple negative breast cancers following pregnancy and an associated gene expression signature. Springerplus. 2015;19,4:710.
Göthlin Eremo A, Tina E, Wegman P, Stål O, Fransén K, et al. HER4 tumor expression in breast cancer patients randomized to treatment with or without tamoxifen. Int J Oncol. 2015 ;47(4):1311-20.
Hammoda GE, El-Hefnawy SM, Abdou AG, Abdallah RA. Human Epidermal Growth Factor Receptor-3 mRNA Expression as a Prognostic Marker for Invasive Duct Carcinoma not Otherwise Specified. J Clin Diagn Res. 2017; Feb;11(2).
Hui Lyu, Amy Han, Erik Polsdofer, Shuang Liu, Bolin Liu. Understanding the biology of HER3 receptor as a therapeutic target in human cancer, Acta Pharmaceutica Sinica B, 2018; Volume 8, Issue 4: 503-510.
Koutras AK, Fountzilas G, Kalogeras KT, Starakis I, Iconomou G, Kalofonos HP. The upgraded role of HER3 and HER4 receptors in breast cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2010;74(2):73-8.
Staněk L., Tesařová P., Gurlich R. Molekulární onkologie v kazuistikách. Praha: Current Media 2018: 45-56.
Seznam doporučené literatury
Asztalos S, Pham TN, Gann PH, Hayes MK, Deaton R et al. High incidence of triple negative breast cancers following pregnancy and an associated gene expression signature. Springerplus. 2015;19,4:710.
Göthlin Eremo A, Tina E, Wegman P, Stål O, Fransén K, et al. HER4 tumor expression in breast cancer patients randomized to treatment with or without tamoxifen. Int J Oncol. 2015 ;47(4):1311-20.
Hammoda GE, El-Hefnawy SM, Abdou AG, Abdallah RA. Human Epidermal Growth Factor Receptor-3 mRNA Expression as a Prognostic Marker for Invasive Duct Carcinoma not Otherwise Specified. J Clin Diagn Res. 2017; Feb;11(2).
Hui Lyu, Amy Han, Erik Polsdofer, Shuang Liu, Bolin Liu. Understanding the biology of HER3 receptor as a therapeutic target in human cancer, Acta Pharmaceutica Sinica B, 2018; Volume 8, Issue 4: 503-510.
Koutras AK, Fountzilas G, Kalogeras KT, Starakis I, Iconomou G, Kalofonos HP. The upgraded role of HER3 and HER4 receptors in breast cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2010;74(2):73-8.
Staněk L., Tesařová P., Gurlich R. Molekulární onkologie v kazuistikách. Praha: Current Media 2018: 45-56.
Přílohy volně vložené
-
Přílohy vázané v práci
ilustrace, grafy, tabulky
Převzato z knihovny
Ano
Plný text práce
Přílohy
Posudek(y) oponenta
Hodnocení vedoucího
Záznam průběhu obhajoby
Obhajobu diplomové práce studentky Bc. Terezy Novotné zahájil prof. RNDr. Zdeněk Dvořák, DrSc. et Ph.D. Studentka seznámila komisi s hlavními částmi a výsledky své práce. Následovalo přečtení posudků vedoucího práce RNDr. Ing. Libora Staňka, Ph.D. a oponenta RNDr. Zdeňka Musila, Ph.D.
Studentka pak reagovala na připomínky a dotazy.
Prezentace studentky obsahovala tato témata:
Karcinom prsu, hereditární nádory, dědičně podmíněná forma, histologická verifikace
Imunohistochemické stanovení exprese a in situ hybridizace receptorů HER-2, HER-3, dimerizace receptorů, zacílení biologické léčby
V rozpravě byly uvedeny následující připomínky či nastoleny tyto problémy:
Mechanismus působení receptorů z rodiny HER – aktivace a biologické působení, lokalizace receptoru,
Jak byla vybírána skupina pacientek s rakovinou prsu
Molekulární možnosti léčby, diagnostika a klasifikace nádoru
HER receptor – může být významným markerem rakoviny také u mužů?
Studentka na dotazy položené oponentem práce a členy komise reagovala věcně, pohotově a přiměřeně.