Molekula DNA je neustále pod útokem mnoha poškozujících faktorů tvořících různé chyby, které mohou způsobit rozvoj mnoha onemocnění, mimo jiné i rakoviny. Buňky však mají mechanismy, jak tyto chyby eliminovat a opravit. Těchto mechanismů je několik a jsou navzájem propojené, přičemž jejich mutace vedou k rozvoji dalších onemocnění a specifických druhů rakovin. Poškození DNA se však dá i využít pro léčebné účely, kdy genotoxická léčiva využívají nefunkčních DNA opravných systémů v rakovinných buňkách (tím vzniká specificita a nejsou toxické pro zdravé buňky; Hosoya a Miyagawa, 2014) a navozují apoptosu a tím zpomalení či úplné zastavení růstu tumoru. Takovéto genotoxické léčivo je i PARP inhibitor olaparib, který již byl schválen pro klinické použití a YM155, který byl dříve pokládán za inhibitor survivinu a v klinických testech selhal, stále s ním však probíhá výzkum, jelikož se ukazuje, že jeho efekt je mnohem komplikovanější (kromě dalších vlivů přímo indukuje poškození DNA; Glaros et al., 2012) a stále představuje slibnou látku pro boj s rakovinou.
Anotace v angličtině
Molecule of DNA is constantly under attack by many damaging factors that creates various errors, that can cause the development of many diseases, including cancer. However cells have mechanisms for elimination and repair of these errors. There are several types of these mechanisms, they are connected and their mutations lead to development of other diseases and specific types of cancer. DNA damage can also be used for therapeutic purposes, genotoxic drugs use defective DNA damage repair systems in cancer cells (this cause specificity of these drugs, because they are non-toxic to normal healthy cells; Hosoya and Miyagawa, 2014) and induces apoptosis and thus slows or complete stops tumor growth. Such genotoxic drug is the PARP inhibitor olaparib, which has already been approved for klinical use, and YM155, which was previously considered as the inhibitor of survivin and has failed in clinical trials, but its research is still ongoing, because it is now clear, that its effect is more complicated (among other effects it directly induces DNA damage; Glaros et al., 2012) and is still a promising substance for cancer treatment.
Klíčová slova
poškození DNA, oprava DNA poškození, genotoxická léčiva, sepantronium bromid, YM155, olaparib, PARP inhibitor
Klíčová slova v angličtině
DNA Damage, DNA Damage Repair, Genotoxic Drugs, Sepantronium Bromide, YM155, Olaparib, PARP Inhibitor
Rozsah průvodní práce
83
Jazyk
CZ
Anotace
Molekula DNA je neustále pod útokem mnoha poškozujících faktorů tvořících různé chyby, které mohou způsobit rozvoj mnoha onemocnění, mimo jiné i rakoviny. Buňky však mají mechanismy, jak tyto chyby eliminovat a opravit. Těchto mechanismů je několik a jsou navzájem propojené, přičemž jejich mutace vedou k rozvoji dalších onemocnění a specifických druhů rakovin. Poškození DNA se však dá i využít pro léčebné účely, kdy genotoxická léčiva využívají nefunkčních DNA opravných systémů v rakovinných buňkách (tím vzniká specificita a nejsou toxické pro zdravé buňky; Hosoya a Miyagawa, 2014) a navozují apoptosu a tím zpomalení či úplné zastavení růstu tumoru. Takovéto genotoxické léčivo je i PARP inhibitor olaparib, který již byl schválen pro klinické použití a YM155, který byl dříve pokládán za inhibitor survivinu a v klinických testech selhal, stále s ním však probíhá výzkum, jelikož se ukazuje, že jeho efekt je mnohem komplikovanější (kromě dalších vlivů přímo indukuje poškození DNA; Glaros et al., 2012) a stále představuje slibnou látku pro boj s rakovinou.
Anotace v angličtině
Molecule of DNA is constantly under attack by many damaging factors that creates various errors, that can cause the development of many diseases, including cancer. However cells have mechanisms for elimination and repair of these errors. There are several types of these mechanisms, they are connected and their mutations lead to development of other diseases and specific types of cancer. DNA damage can also be used for therapeutic purposes, genotoxic drugs use defective DNA damage repair systems in cancer cells (this cause specificity of these drugs, because they are non-toxic to normal healthy cells; Hosoya and Miyagawa, 2014) and induces apoptosis and thus slows or complete stops tumor growth. Such genotoxic drug is the PARP inhibitor olaparib, which has already been approved for klinical use, and YM155, which was previously considered as the inhibitor of survivin and has failed in clinical trials, but its research is still ongoing, because it is now clear, that its effect is more complicated (among other effects it directly induces DNA damage; Glaros et al., 2012) and is still a promising substance for cancer treatment.
Klíčová slova
poškození DNA, oprava DNA poškození, genotoxická léčiva, sepantronium bromid, YM155, olaparib, PARP inhibitor
Klíčová slova v angličtině
DNA Damage, DNA Damage Repair, Genotoxic Drugs, Sepantronium Bromide, YM155, Olaparib, PARP Inhibitor
Zásady pro vypracování
V teoretické části práce obsáhnout poškození DNA (vznik, buněčná reakce, mechanismus opravy poškození DNA, genotoxické látky), popsat všechny použité materiály (média, genotoxické látky atd.), v praktické části zjistit vliv genotoxických látek YM155 a olaparibu na vybrané rakovinové buněčné linie, vliv na životnost buněk a jejich odpověď na poškození DNA.
Závěrečná práce bude vypracována v souladu s doporučeným stylem pro závěrečné práce na oboru Biochemie PřF UP uvedeným na webové stránce Katedry biochemie .https://www.prf.upol.cz/katedra-biochemie/studium/bakalarske-a-diplomove-prace/
Práce bude studentem nejdříve vložena v elektronické podobě ve formátu pdf do systému STAG a doplněna povinnými údaji o své práci (viz Opatření děkana Přírodovědecké fakulty UP v Olomouci k provedení některých ustanovení
Studijního a zkušebního řádu UP v Olomouci a Rigorózního řádu UP v Olomouci), a to v řádném termínu uvedeném v harmonogramu na webové stránce Oddělení buněčné biologie CRH.http://cr-hana.upol.cz/cellbiol/
Odevzdání závěrečné práce na sekretariátě Oddělení buněčné biologie CRH ve dvou svázaných výtiscích obsahujících CD s elektronickou verzí závěrečné práce proběhne v termínu uvedeném v Pokynech pro odevzdávání prací
na webové stránce Oddělení buněčné biologie CRH.http://cr-hana.upol.cz/cellbiol/
Zásady pro vypracování
V teoretické části práce obsáhnout poškození DNA (vznik, buněčná reakce, mechanismus opravy poškození DNA, genotoxické látky), popsat všechny použité materiály (média, genotoxické látky atd.), v praktické části zjistit vliv genotoxických látek YM155 a olaparibu na vybrané rakovinové buněčné linie, vliv na životnost buněk a jejich odpověď na poškození DNA.
Závěrečná práce bude vypracována v souladu s doporučeným stylem pro závěrečné práce na oboru Biochemie PřF UP uvedeným na webové stránce Katedry biochemie .https://www.prf.upol.cz/katedra-biochemie/studium/bakalarske-a-diplomove-prace/
Práce bude studentem nejdříve vložena v elektronické podobě ve formátu pdf do systému STAG a doplněna povinnými údaji o své práci (viz Opatření děkana Přírodovědecké fakulty UP v Olomouci k provedení některých ustanovení
Studijního a zkušebního řádu UP v Olomouci a Rigorózního řádu UP v Olomouci), a to v řádném termínu uvedeném v harmonogramu na webové stránce Oddělení buněčné biologie CRH.http://cr-hana.upol.cz/cellbiol/
Odevzdání závěrečné práce na sekretariátě Oddělení buněčné biologie CRH ve dvou svázaných výtiscích obsahujících CD s elektronickou verzí závěrečné práce proběhne v termínu uvedeném v Pokynech pro odevzdávání prací
na webové stránce Oddělení buněčné biologie CRH.http://cr-hana.upol.cz/cellbiol/
Seznam doporučené literatury
Caldecott K. W. (2008): Single-strand break repair and genetic disease. Nature reviews. Genetics9(8), 619–631.
Chatterjee Nimrat, Walker Graham C. (2017): Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environmental and Molecular Mutagenesis58(5), 235–263.
Christmann M., Tomicic M. T., Roos W. P., Kaina B. (2003): Mechanisms of human DNA repair: an update. Toxicology193(1-2), 3–34.
Jackson S. P., Bartek J. (2009): The DNA-damage response in human biology and disease. Nature461(7267), 1071-8.
Majera D., Mistrik M. (2020): Effect of Sepatronium Bromide (YM155) on DNA Double-Strand Breaks Repair in Cancer Cells. International journal of molecular sciences21(24), 9431.
Polo S. E., Jackson S. P. (2011): Dynamics of DNA damage response proteins at DNA breaks: a focus on protein modifications. Genes & Development25(5), 409-433.
Scully R., Panday A., Elango R., Willis N. A. (2019): DNA double-strand break repair-pathway choice in somatic mammalian cells. Nature Reviews Molecular Cell Biology20, 698–714.
Torgovnick A., Schumacher B. (2015): DNA repair mechanisms in cancer development and therapy. Frontiers in Genetics6, 157.
Zheng F., Zhang Y., Chen S., Weng X., Rao Y., Fang H. (2020): Mechanism and current progress of Poly ADP-ribose polymerase (PARP) inhibitors in the treatment of ovarian cancer. Biomedicine & Pharmacotherapy123.
Seznam doporučené literatury
Caldecott K. W. (2008): Single-strand break repair and genetic disease. Nature reviews. Genetics9(8), 619–631.
Chatterjee Nimrat, Walker Graham C. (2017): Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environmental and Molecular Mutagenesis58(5), 235–263.
Christmann M., Tomicic M. T., Roos W. P., Kaina B. (2003): Mechanisms of human DNA repair: an update. Toxicology193(1-2), 3–34.
Jackson S. P., Bartek J. (2009): The DNA-damage response in human biology and disease. Nature461(7267), 1071-8.
Majera D., Mistrik M. (2020): Effect of Sepatronium Bromide (YM155) on DNA Double-Strand Breaks Repair in Cancer Cells. International journal of molecular sciences21(24), 9431.
Polo S. E., Jackson S. P. (2011): Dynamics of DNA damage response proteins at DNA breaks: a focus on protein modifications. Genes & Development25(5), 409-433.
Scully R., Panday A., Elango R., Willis N. A. (2019): DNA double-strand break repair-pathway choice in somatic mammalian cells. Nature Reviews Molecular Cell Biology20, 698–714.
Torgovnick A., Schumacher B. (2015): DNA repair mechanisms in cancer development and therapy. Frontiers in Genetics6, 157.
Zheng F., Zhang Y., Chen S., Weng X., Rao Y., Fang H. (2020): Mechanism and current progress of Poly ADP-ribose polymerase (PARP) inhibitors in the treatment of ovarian cancer. Biomedicine & Pharmacotherapy123.
Přílohy volně vložené
CD s kompletní verzí práce v pdf.
Přílohy vázané v práci
grafy
Převzato z knihovny
Ano
Plný text práce
Přílohy
Posudek(y) oponenta
Hodnocení vedoucího
Záznam průběhu obhajoby
V úvodu obhajoby předseda komise prof. Mgr. Miroslav Ovečka, Ph.D. představil studenta přítomným akademickým pracovníkům a hostům. V rámci prezentace své práce student seznámil všechny zúčastněné s cíli práce a hlavními metodami využitými při jejím zpracování, dále se získanými výsledky a z nich vyplývajícími závěry.
Následně byl přečten posudek vedoucího práce a oponentní posudek. Odpovědi na otázky a připomínky uvedené v posudku vedoucího bakalářské práce a oponenta student zodpověděl.
V rámci veřejné diskuse student zodpověděl následující dotazy položené přítomnými odborníky:
Ing. Pavel Křenek, Ph.D.: Je zde potenciální hrozba off-target efektů při in vivo aplikaci látek? Může působit i na nerakovinné buňky? Jaké kontrolní linie by se daly použít ke zjištění cytotoxicity na nerakovinné buňky? Má smysl používat takové kontroly?
prof. Mgr. Miroslav Ovečka, Ph.D.: Protilátky proti ohniskům poškození DNA jsou komerční nebo na zakázku? Neexistují méně toxické analogy používané látky YM155?
Mgr. Olga Šamajová, Dr.: Kdyby se Vám potvrdil synergický účinek obou látek, jak byste dále pokračoval? Přešlo by se k testům na zvířata nebo ke klinickému testování?