Transportéry prenášajúce rozpustené látky (SLC) tvoria rôznorodú skupinu membránových proteínov s viac ako 500 zástupcami rozdelenými do 65 rodín na základe sekvenčnej homológie a transportnej funkcie. SLC zohrávajú kľúčovú úlohu pri transporte širokého spektra rozpustných látok cez biologické membrány. Dysfunkcie týchto transportérov prispievajú k rozvoju rôznych ochorení. Preto je skúmanie týchto proteínov dôležité pre pochopenie princípov metabolizmu v ľudskom tele a mechanizmov ochorení. Táto štúdia sa konkrétne zameriava na rodinu SLC22, presnejšie na podskupinu transportérov organických katiónov (OCT). Na skúmanie väzbových vlastností ligandov OCT1 a OCT2 sa použili AI-predikované modely vytvorené pomocou AlphaFold a SWISS-MODEL spolu s dostupnou kryo-EM štruktúrami OCTs. Na identifikáciu vhodných ligandov transportovaných týmito proteínmi sa vykonalo molekulové dokovanie pomocou programov AutoDock Vina. Cieľom výsledkov je určiť účinnosť predikčných metód a preferovaných štrukturálnych modelov na pochopenie väzby ligandov v OCTs.
Anotace v angličtině
Solute carrier transporters (SLC) comprise a diverse group of membrane-bound proteins, with over 500 representatives classified into 65 families based on sequence homology and transport function. SLCs are crucial for transporting a wide range of solutes across biological membranes. Dysfunctions in these transporters contribute to the development of various diseases. Therefore, investigating these proteins is essential for understanding metabolic principles in the human body and disease mechanisms. This study focuses on the SLC22 family, specifically, organic cation transporters (OCTs) subclades. To investigate the ligand binding properties of OCT1 and OCT2, AI-predicted models generated by AlphaFold and SWISS-MODEL were utilized, along with the available cryo-EM structures of OCTs. Molecular docking using AutoDock Vina was performed to identify suitable ligands transported by these proteins. The results aim to determine the efficacy of the prediction methods and the preferred structural models for understanding the ligand binding of OCTs.
Transportéry prenášajúce rozpustené látky (SLC) tvoria rôznorodú skupinu membránových proteínov s viac ako 500 zástupcami rozdelenými do 65 rodín na základe sekvenčnej homológie a transportnej funkcie. SLC zohrávajú kľúčovú úlohu pri transporte širokého spektra rozpustných látok cez biologické membrány. Dysfunkcie týchto transportérov prispievajú k rozvoju rôznych ochorení. Preto je skúmanie týchto proteínov dôležité pre pochopenie princípov metabolizmu v ľudskom tele a mechanizmov ochorení. Táto štúdia sa konkrétne zameriava na rodinu SLC22, presnejšie na podskupinu transportérov organických katiónov (OCT). Na skúmanie väzbových vlastností ligandov OCT1 a OCT2 sa použili AI-predikované modely vytvorené pomocou AlphaFold a SWISS-MODEL spolu s dostupnou kryo-EM štruktúrami OCTs. Na identifikáciu vhodných ligandov transportovaných týmito proteínmi sa vykonalo molekulové dokovanie pomocou programov AutoDock Vina. Cieľom výsledkov je určiť účinnosť predikčných metód a preferovaných štrukturálnych modelov na pochopenie väzby ligandov v OCTs.
Anotace v angličtině
Solute carrier transporters (SLC) comprise a diverse group of membrane-bound proteins, with over 500 representatives classified into 65 families based on sequence homology and transport function. SLCs are crucial for transporting a wide range of solutes across biological membranes. Dysfunctions in these transporters contribute to the development of various diseases. Therefore, investigating these proteins is essential for understanding metabolic principles in the human body and disease mechanisms. This study focuses on the SLC22 family, specifically, organic cation transporters (OCTs) subclades. To investigate the ligand binding properties of OCT1 and OCT2, AI-predicted models generated by AlphaFold and SWISS-MODEL were utilized, along with the available cryo-EM structures of OCTs. Molecular docking using AutoDock Vina was performed to identify suitable ligands transported by these proteins. The results aim to determine the efficacy of the prediction methods and the preferred structural models for understanding the ligand binding of OCTs.
1. Štúdium literatúry. 2. Bioinformatická analýza dostupných štruktúr transportérov OCT a ich väzbových miest. 3. Molekulárne dokovanie substrátov do OCT transportérov prostredníctvom programu AutoDock Vina a AutoDock Vina 1.2.0. 4. Analýza výsledkov dokovania, určenie potenciálnych ligandových substrátov pre transportéry OCT1 a OCT2. 5. Porovnanie výsledkov dokovania s popísanou in vitro štruktúrou OCT3 s naviazanými ligandmi. 6. Určenie väzobných miest. Identifikácia špecifických oblastí v štruktúrach proteínov, kde sa ligandy viažu.
Zásady pro vypracování
1. Štúdium literatúry. 2. Bioinformatická analýza dostupných štruktúr transportérov OCT a ich väzbových miest. 3. Molekulárne dokovanie substrátov do OCT transportérov prostredníctvom programu AutoDock Vina a AutoDock Vina 1.2.0. 4. Analýza výsledkov dokovania, určenie potenciálnych ligandových substrátov pre transportéry OCT1 a OCT2. 5. Porovnanie výsledkov dokovania s popísanou in vitro štruktúrou OCT3 s naviazanými ligandmi. 6. Určenie väzobných miest. Identifikácia špecifických oblastí v štruktúrach proteínov, kde sa ligandy viažu.
Seznam doporučené literatury
Nigam S. K. (2018) The SLC22 Transporter Family: A Paradigm for the Impact of Drug Transporters on Metabolic Pathways, Signaling, and Disease. Annual review of pharmacology and toxicology, 58, 663–687.
Bai X., Moraes T. F., Reithmeier R. A. F. (2017) Structural biology of solute carrier (SLC) membrane transport proteins. Molecular Membrane Biology, 34(1–2), 1–32.
Engelhart D. C., Granados J. C., Shi D., Saier M. H., Baker M. E., Abagyan R., Nigam S. K. (2020) Systems Biology Analysis Reveals Eight SLC22 Transporter Subgroups, Including OATs, OCTs, and OCTNs. International Journal of Molecular Sciences, 21(5), 1791.
Matsson P., Karlgren M. (2021) OATs and OCTs: The SLC22 Family of Organic Anion and Cation Transporters.
Khanppnavar B., Maier J., Herborg F., Gradisch R., Lazzarin E., Luethi D., Yang J.-W., Qi C., Holy M., Jäntsch K., Kudlacek O., Schicker K., Werge T., Gether U., Stockner T., Korkhov V. M., Sitte H. H. (2022) Structural basis of organic cation transporter-3 inhibition. Nature Communications, 13(1), Article 1.
Koepsell H. (2013) The SLC22 family with transporters of organic cations, anions and zwitterions. Molecular Aspects of Medicine, 34(2–3), 413–435.
Trott O., Olson A. J. (2010) AutoDock Vina: Improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. Journal of Computational Chemistry, 31(2), 455–461.
Seznam doporučené literatury
Nigam S. K. (2018) The SLC22 Transporter Family: A Paradigm for the Impact of Drug Transporters on Metabolic Pathways, Signaling, and Disease. Annual review of pharmacology and toxicology, 58, 663–687.
Bai X., Moraes T. F., Reithmeier R. A. F. (2017) Structural biology of solute carrier (SLC) membrane transport proteins. Molecular Membrane Biology, 34(1–2), 1–32.
Engelhart D. C., Granados J. C., Shi D., Saier M. H., Baker M. E., Abagyan R., Nigam S. K. (2020) Systems Biology Analysis Reveals Eight SLC22 Transporter Subgroups, Including OATs, OCTs, and OCTNs. International Journal of Molecular Sciences, 21(5), 1791.
Matsson P., Karlgren M. (2021) OATs and OCTs: The SLC22 Family of Organic Anion and Cation Transporters.
Khanppnavar B., Maier J., Herborg F., Gradisch R., Lazzarin E., Luethi D., Yang J.-W., Qi C., Holy M., Jäntsch K., Kudlacek O., Schicker K., Werge T., Gether U., Stockner T., Korkhov V. M., Sitte H. H. (2022) Structural basis of organic cation transporter-3 inhibition. Nature Communications, 13(1), Article 1.
Koepsell H. (2013) The SLC22 family with transporters of organic cations, anions and zwitterions. Molecular Aspects of Medicine, 34(2–3), 413–435.
Trott O., Olson A. J. (2010) AutoDock Vina: Improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. Journal of Computational Chemistry, 31(2), 455–461.