Mnohočetná léková rezistence u nádorů představuje významnou výzvu v protinádorové terapii. Tato práce je zaměřena na vývoj rezistentních nádorových buněčných linií k pochopení molekulárních mechanismů mnohočetné lékové rezistence. Byly použity dva chelátory železa, XYZ a VLX600, s protinádorovou aktivitou pro vývoj rezistence u buněčných linií HCT116 a CCRF-CEM. Rezistentní linie HCT116 vůči VLX600 byla úspěšně vyvinuta s devítinásobným nárůstem rezistence. Charakterizace těchto rezistentních buněk ukázala vyšší expresi P-glykoproteinu (Pgp) a Proteinu 1 spojeného s mnohočetnou lékovou rezistencí (MRP1). Pgp a MRP1 patří do rodiny transportérů vázajících ATP (ABC) a zabraňují akumulaci léčiv uvnitř nádorové buňky. Oba chelátory měly nízké hodnoty IC50 a u buněčné linie CCRF-CEM nebyla vyvinuta žádná rezistence. Chelatační činidla mají potenciál stát se protinádorovými léčivy v kombinaci s jinou léčbou k překonání mnohočetné lékové rezistence.
Anotace v angličtině
Multidrug resistance in cancer represents a major challenge in anticancer therapy. This thesis is focused on the development of drug resistant cancer cell lines to understand the molecular mechanisms of drug resistance. Two metal chelators were used, XYZ and VLX600, with anticancer properties for developing drug resistance in HCT116 and CCRF-CEM cancer cell lines. VLX600 resistant HCT116 cell line was successfully developed with nine-fold increase in IC50 value. Characterization of those resistant cells showed higher expression of P-glycoprotein (Pgp) and Multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1). Pgp and MRP1 belong to the ATP-binding cassette (ABC) transporters family and prevent accumulation of drugs within the cancer cell. Both metal chelators had low IC50 values and no resistance was developed in CCRF-CEM cell line. Metal chelating compounds have a potential to become anticancer drugs in combination with other therapies to overcome multidrug resistance.
drug resistance in cancer, anticancer therapy, ABC transporters, metal chelators, VLX600
Rozsah průvodní práce
50 s. (70 145 znaků)
Jazyk
AN
Anotace
Mnohočetná léková rezistence u nádorů představuje významnou výzvu v protinádorové terapii. Tato práce je zaměřena na vývoj rezistentních nádorových buněčných linií k pochopení molekulárních mechanismů mnohočetné lékové rezistence. Byly použity dva chelátory železa, XYZ a VLX600, s protinádorovou aktivitou pro vývoj rezistence u buněčných linií HCT116 a CCRF-CEM. Rezistentní linie HCT116 vůči VLX600 byla úspěšně vyvinuta s devítinásobným nárůstem rezistence. Charakterizace těchto rezistentních buněk ukázala vyšší expresi P-glykoproteinu (Pgp) a Proteinu 1 spojeného s mnohočetnou lékovou rezistencí (MRP1). Pgp a MRP1 patří do rodiny transportérů vázajících ATP (ABC) a zabraňují akumulaci léčiv uvnitř nádorové buňky. Oba chelátory měly nízké hodnoty IC50 a u buněčné linie CCRF-CEM nebyla vyvinuta žádná rezistence. Chelatační činidla mají potenciál stát se protinádorovými léčivy v kombinaci s jinou léčbou k překonání mnohočetné lékové rezistence.
Anotace v angličtině
Multidrug resistance in cancer represents a major challenge in anticancer therapy. This thesis is focused on the development of drug resistant cancer cell lines to understand the molecular mechanisms of drug resistance. Two metal chelators were used, XYZ and VLX600, with anticancer properties for developing drug resistance in HCT116 and CCRF-CEM cancer cell lines. VLX600 resistant HCT116 cell line was successfully developed with nine-fold increase in IC50 value. Characterization of those resistant cells showed higher expression of P-glycoprotein (Pgp) and Multidrug resistance-associated protein 1 (MRP1). Pgp and MRP1 belong to the ATP-binding cassette (ABC) transporters family and prevent accumulation of drugs within the cancer cell. Both metal chelators had low IC50 values and no resistance was developed in CCRF-CEM cell line. Metal chelating compounds have a potential to become anticancer drugs in combination with other therapies to overcome multidrug resistance.
drug resistance in cancer, anticancer therapy, ABC transporters, metal chelators, VLX600
Zásady pro vypracování
1. Aim of the thesis
2. Theory: characterization of anticancer drug resistance, mechanism of metal chelators
3. Materials and methods: IC50 analysis, development of the resistance
4. Expected results: comparison of parental and resistant clones, discussion, expected outcomes
Zásady pro vypracování
1. Aim of the thesis
2. Theory: characterization of anticancer drug resistance, mechanism of metal chelators
3. Materials and methods: IC50 analysis, development of the resistance
4. Expected results: comparison of parental and resistant clones, discussion, expected outcomes
Seznam doporučené literatury
Gottesman, M. M., Lavi, O., Hall, M. D., & Gillet, J.-P. (2016). Toward a Better Understanding of the Complexity of Cancer Drug Resistance. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 56(1), 85-102.
Fryknäs, M., Zhang, X., Bremberg, U., Senkowski, W., Olofsson, M. H., Brandt, P., Larsson, R. (2016). Iron chelators target both proliferating and quiescent cancer cells. Scientific Reports, 6(1), 38343.
Housman, G., Byler, S., Heerboth, S., Lapinska, K., Longacre, M., Snyder, N., & Sarkar, S. (2014). Drug Resistance in Cancer: An Overview. Cancers, 6(3), 1769-1792.
McDermott, M., Eustace, A. J., Busschots, S., Breen, L., Crown, J., Clynes, M., Stordal, B. (2014). In vitro Development of Chemotherapy and Targeted Therapy Drug-Resistant Cancer Cell Lines: A Practical Guide with Case Studies. Frontiers in Oncology, 4, 40.
Corcé, V., Gouin, S. G., Renaud, S., Gaboriau, F., & Deniaud, D. (2016). Recent advances in cancer treatment by iron chelators. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26(2), 251-256.
Seznam doporučené literatury
Gottesman, M. M., Lavi, O., Hall, M. D., & Gillet, J.-P. (2016). Toward a Better Understanding of the Complexity of Cancer Drug Resistance. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 56(1), 85-102.
Fryknäs, M., Zhang, X., Bremberg, U., Senkowski, W., Olofsson, M. H., Brandt, P., Larsson, R. (2016). Iron chelators target both proliferating and quiescent cancer cells. Scientific Reports, 6(1), 38343.
Housman, G., Byler, S., Heerboth, S., Lapinska, K., Longacre, M., Snyder, N., & Sarkar, S. (2014). Drug Resistance in Cancer: An Overview. Cancers, 6(3), 1769-1792.
McDermott, M., Eustace, A. J., Busschots, S., Breen, L., Crown, J., Clynes, M., Stordal, B. (2014). In vitro Development of Chemotherapy and Targeted Therapy Drug-Resistant Cancer Cell Lines: A Practical Guide with Case Studies. Frontiers in Oncology, 4, 40.
Corcé, V., Gouin, S. G., Renaud, S., Gaboriau, F., & Deniaud, D. (2016). Recent advances in cancer treatment by iron chelators. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 26(2), 251-256.
Přílohy volně vložené
-
Přílohy vázané v práci
grafy
Převzato z knihovny
Ano
Plný text práce
Přílohy
Posudek(y) oponenta
Hodnocení vedoucího
Záznam průběhu obhajoby
Obhajobu bakalářské práce studenta Martina Löffelmanna zahájil prof. RNDr. Zdeněk Dvořák, DrSc. et Ph.D. Student seznámil komisi s hlavními částmi a výsledky své práce. Následovalo přečtení posudku vedoucí práce Mgr. Vaishali Uniyal, Ph.D. a oponentky Mgr. Lenky Řeháčkové.
Student pak reagoval na připomínky a dotazy.
Prezentace studenta obsahovala tato témata:
- Rezistence nádorů vůči léčivům
- Význam železa v buněčných procesech
- Využití chelátů kovů při léčbě rakoviny
- ABC transportéry, P-glykoprotein a MRP1 protein
- Experimentální provedení práce
V rozpravě byly uvedeny následující připomínky či nastoleny tyto problémy:
- Pozitivní a negativní kontrola v experimentu
- Koncentrace testovaných látek v experimentu
- Důvod volby buněčných linií pro experimenty
- Konfluence buněk
- Grafy s IC50
- Typy rezistence rakovinných buněk na léčbu
- Inhibitory P-glykoproteinu a vztah s MDR
Student na dotazy položené oponentkou práce a členy komise reagoval pohotově a přiměřeně.