Karcinom žaludku patří celosvětově mezi třetí nejčastější příčinu úmrtí na nádorové onemocnění. Jedinou potencionálně kurativní léčbu představuje stále chirurgická resekce doplněná chemoterapií/chemoradioterapií. Cílená terapie pomocí monoklonálních terapeutických protilátek bohužel dosud nepřinesla větší posun s výjimkou trastuzumabu. Velkou nadějí v léčbě tohoto onemocnění se v poslední době jeví imunoterapie, která by mohla být velmi přínosná pro pacienty. Ukazuje se, že imunoterapie pomocí anti-PD-1 monoklonální protilátky pembrolizumabem je spojena s dobrou odpovědí na léčbu u pacientů s nádory s vysokou mikrosatelitovou instabilitou a pozitivitou na virus Epstein-Barrové (EBV). Na vybrané skupině 10 pacientů jsme pomocí molekulárně-biologických, cytogenetických a imunohistochemických metod stanovovali přítomnost infekce virem EBV, mikrosatelitovou instabilitu a expresi PD-L1. Naše výsledky ukázaly na přítomnost infekce u 20 % pacientů, což ukazují i velké studie, dále na souvislost mezi infekcí, mikrosatelitovou instabilitou a expresí PD-L1, což by mohlo naznačovat možnou predikci pro imunoterapii.
Anotace v angličtině
Gastric cancer is the third leading cause of cancer death worldwide. The only potential curative treatment is still surgical resection supplemented with chemotherapy or chemoradiotherapy. Unfortunately, targeted therapy with monoclonal therapeutic antibodies has not yet a major shift, with the exception of trastuzumab. Immunotherapy has recently become a great hope in the treatment of this disease which could be a great hope for patients. Immunotherapy with the anti-PD-1 monoclonal antibody pembrolizumab has been shown to be associated with a good response to treatment in patients with tumors with high microsatellite instability and Epstein-Barr virus (EBV) positivity. In a selected group of 10 patients, we determined the presence of EBV infection, microsatellite instability and PD-L1 expression using molecular biological, cytogenetic and immunohistochemical methods. Our results showed the presence of infection in 20 % of patients, as shown by large studies, as well as the association between infection, microsatellite instability and PD-L1 expression which could suggest a possible prediction for immunotherapy.
Karcinom žaludku patří celosvětově mezi třetí nejčastější příčinu úmrtí na nádorové onemocnění. Jedinou potencionálně kurativní léčbu představuje stále chirurgická resekce doplněná chemoterapií/chemoradioterapií. Cílená terapie pomocí monoklonálních terapeutických protilátek bohužel dosud nepřinesla větší posun s výjimkou trastuzumabu. Velkou nadějí v léčbě tohoto onemocnění se v poslední době jeví imunoterapie, která by mohla být velmi přínosná pro pacienty. Ukazuje se, že imunoterapie pomocí anti-PD-1 monoklonální protilátky pembrolizumabem je spojena s dobrou odpovědí na léčbu u pacientů s nádory s vysokou mikrosatelitovou instabilitou a pozitivitou na virus Epstein-Barrové (EBV). Na vybrané skupině 10 pacientů jsme pomocí molekulárně-biologických, cytogenetických a imunohistochemických metod stanovovali přítomnost infekce virem EBV, mikrosatelitovou instabilitu a expresi PD-L1. Naše výsledky ukázaly na přítomnost infekce u 20 % pacientů, což ukazují i velké studie, dále na souvislost mezi infekcí, mikrosatelitovou instabilitou a expresí PD-L1, což by mohlo naznačovat možnou predikci pro imunoterapii.
Anotace v angličtině
Gastric cancer is the third leading cause of cancer death worldwide. The only potential curative treatment is still surgical resection supplemented with chemotherapy or chemoradiotherapy. Unfortunately, targeted therapy with monoclonal therapeutic antibodies has not yet a major shift, with the exception of trastuzumab. Immunotherapy has recently become a great hope in the treatment of this disease which could be a great hope for patients. Immunotherapy with the anti-PD-1 monoclonal antibody pembrolizumab has been shown to be associated with a good response to treatment in patients with tumors with high microsatellite instability and Epstein-Barr virus (EBV) positivity. In a selected group of 10 patients, we determined the presence of EBV infection, microsatellite instability and PD-L1 expression using molecular biological, cytogenetic and immunohistochemical methods. Our results showed the presence of infection in 20 % of patients, as shown by large studies, as well as the association between infection, microsatellite instability and PD-L1 expression which could suggest a possible prediction for immunotherapy.
1) Zpracování dostupné literární rešerše na téma cílená terapie, imunoterapie u karcinomu žaludku. Molekulární diagnostika karcinomu žaludku, mikrosatelitní instabilita a exprese PDL-1 receptorů. Dále diagnostika a kvantifikace viru EBV u karcinomu žaludku a možný význam pro imunoterapii karcinomu žaludku.
2) Výběr vhodných pacientů s bioptickým vzorkem karcinomu žaludku po histologické verifikaci.
3) U vybraných pacientů s metastatickým karcinomem žaludku zvládnutí analýzy pomocí imunohistochemie (IHC) expresi PDL-1 a molekulárně-biologicky MSI, cytogeneticky metodou FISH amplifikaci genu HER-2/neu a molekulárně-biologicky (real time PCR) EBV infekci včetně kvantifikace nálože.
4) Najít u pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku vhodné biomarkery (EBV, MSI), které jsou potenciálně relevantní pro výběr pacientů, kteří mohou mít prospěch z inhibice PD-1 a současně potvrdit tuto expresi.
Zásady pro vypracování
1) Zpracování dostupné literární rešerše na téma cílená terapie, imunoterapie u karcinomu žaludku. Molekulární diagnostika karcinomu žaludku, mikrosatelitní instabilita a exprese PDL-1 receptorů. Dále diagnostika a kvantifikace viru EBV u karcinomu žaludku a možný význam pro imunoterapii karcinomu žaludku.
2) Výběr vhodných pacientů s bioptickým vzorkem karcinomu žaludku po histologické verifikaci.
3) U vybraných pacientů s metastatickým karcinomem žaludku zvládnutí analýzy pomocí imunohistochemie (IHC) expresi PDL-1 a molekulárně-biologicky MSI, cytogeneticky metodou FISH amplifikaci genu HER-2/neu a molekulárně-biologicky (real time PCR) EBV infekci včetně kvantifikace nálože.
4) Najít u pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku vhodné biomarkery (EBV, MSI), které jsou potenciálně relevantní pro výběr pacientů, kteří mohou mít prospěch z inhibice PD-1 a současně potvrdit tuto expresi.
Seznam doporučené literatury
De Rosa S, Sahnane N, Tibiletti MG, Magnoli F, Vanoli A, et al. EBV and MSI Gastric Cancers Harbor High PD-L1/PD-1 Expression and High CD8 Intratumoral Lymphocytes. Cancers (Basel). 2018 Apr 1;10(4).
Sasaki S, Nishikawa J, Sakai K, Iizasa H, Yoshiyama H, et al. EBV-associated gastric cancer evades T-cell immunity by PD-1/PD-L1 interactions. Gastric Cancer. 2018 Sep 28.
Kim ST, Cristescu R, Bass AJ, et al. Comprehensive molecular characterization of clinical responses to PD-1 inhibition in metastatic gastric cancer. Nature Medicine; Published online 16 July2018.
Tanaka H, Tamura T, Okita Y, Yoshii M, Tokumoto M, et al. [Significance of Immune-Cell Infiltration in Gastric]. Gan To Kagaku Ryoho. 2018 Feb;45(2):217-221.
Fehlings M, Drobbe L, Moos V, Renner Viveros P, et al. Comparative analysis of the interaction of Helicobacter pylori with human dendritic cells, macrophages, and monocytes.
Infect Immun. 2012 Aug;80(8):2724-34.
Seznam doporučené literatury
De Rosa S, Sahnane N, Tibiletti MG, Magnoli F, Vanoli A, et al. EBV and MSI Gastric Cancers Harbor High PD-L1/PD-1 Expression and High CD8 Intratumoral Lymphocytes. Cancers (Basel). 2018 Apr 1;10(4).
Sasaki S, Nishikawa J, Sakai K, Iizasa H, Yoshiyama H, et al. EBV-associated gastric cancer evades T-cell immunity by PD-1/PD-L1 interactions. Gastric Cancer. 2018 Sep 28.
Kim ST, Cristescu R, Bass AJ, et al. Comprehensive molecular characterization of clinical responses to PD-1 inhibition in metastatic gastric cancer. Nature Medicine; Published online 16 July2018.
Tanaka H, Tamura T, Okita Y, Yoshii M, Tokumoto M, et al. [Significance of Immune-Cell Infiltration in Gastric]. Gan To Kagaku Ryoho. 2018 Feb;45(2):217-221.
Fehlings M, Drobbe L, Moos V, Renner Viveros P, et al. Comparative analysis of the interaction of Helicobacter pylori with human dendritic cells, macrophages, and monocytes.
Infect Immun. 2012 Aug;80(8):2724-34.
Přílohy volně vložené
-
Přílohy vázané v práci
-
Převzato z knihovny
Ano
Plný text práce
Přílohy
Posudek(y) oponenta
Hodnocení vedoucího
Záznam průběhu obhajoby
Obhajobu bakalářské práce studentky Terezy Novotné zahájil prof. RNDr. Zdeněk Dvořák, DrSc. et Ph.D. Studentka seznámila komisi s hlavními částmi a výsledky své práce. Následovalo přečtení posudku vedoucího práce RNDr. Ing. Libora Staňka, Ph.D. a oponenta Mgr. Zdeňka Musila, Ph.D.
Studentka pak reagovala na připomínky a dotazy.
Prezentace studentky obsahovala tato témata:
- Karcinom žaludku - výskyt, léčba
- EBV - souvislost s rakovinou žaludku
- MSI (mikrosatelitová instabilita) - predispozice k rozvoji rakoviny
- PD-L1 dráha - souvislost se vznikem rakoviny
V rozpravě byly uvedeny následující připomínky či nastoleny tyto problémy:
- Rozdíl prognózy mezi spontánně a virovým onkogenem vzniklými nádory
- Klasifikace karcinomů žaludku z biologického hlediska
- Role HER-2 v terapii
- Co je PD-L1
Studentka na dotazy položené oponentem práce a členy komise reagovala věcně, pohotově a přiměřeně.