Informace o kvalifikační práci Syntéza derivátů 1,2-dihydrochinazolin-2-karboxylátu s kvarterním uhlíkem v poloze 2 na pevné fázi, studium cyklizace na spiro sloučeniny
Bakalářská práce popisuje syntézu derivátů 1,2-dihydrochinazolin-2-karboxylátu s kvarterním uhlíkem v poloze 2 na pevné fázi. Jako výchozí látky byly použity aminokyseliny alanin, 2,4-diaminomáselná kyselina, ornitin a lysin, ukotvené přes ethanolamin na Wangovu pryskyřici. Aminokyseliny byly sulfonylovány pomocí různě substituovaných 2-nitrobenzensulfonyl chloridů. Vzniklé nitrobenzensulfonamidy byly poté alkylovány různými bromoketony, nebo alkoholy za Fukuyama-Mitsunobu podmínek. Na závěr byla provedena bazicky katalyzovaná cyklizace na chinazoliny přes indazol-oxidy. Na těchto derivátech byly studovány podmínky pro cyklizaci na spirosloučeniny.
Anotace v angličtině
The bachelor thesis describes the synthesis of 1,2-dihydroquinazoline-2-carboxylate derivatives with quaternary carbon in position 2 on the solid phase. As the starting materials were used amino acids alanine, 2,4-diaminobutyric acid, ornithine and lysine, attached via ethanolamine to Wang resin. Amino acids were sulfonylated with substituted 2-nitrobenzenesulfonyl chlorides. The resulting nitrobenzenesulfonamides were subsequently alkylated with diverse bromoketones or alcohols under Fukuyama-Mitsunobu conditions. Finally, base mediated cyclization to quinazolines was performed via indazol-oxides. On these derivatives were studied conditions for cyclization to spiro compounds.
Klíčová slova
aminokyseliny, syntéza na pevné fázi, sulfonamidy, chinazoliny, spirosloučeniny
Bakalářská práce popisuje syntézu derivátů 1,2-dihydrochinazolin-2-karboxylátu s kvarterním uhlíkem v poloze 2 na pevné fázi. Jako výchozí látky byly použity aminokyseliny alanin, 2,4-diaminomáselná kyselina, ornitin a lysin, ukotvené přes ethanolamin na Wangovu pryskyřici. Aminokyseliny byly sulfonylovány pomocí různě substituovaných 2-nitrobenzensulfonyl chloridů. Vzniklé nitrobenzensulfonamidy byly poté alkylovány různými bromoketony, nebo alkoholy za Fukuyama-Mitsunobu podmínek. Na závěr byla provedena bazicky katalyzovaná cyklizace na chinazoliny přes indazol-oxidy. Na těchto derivátech byly studovány podmínky pro cyklizaci na spirosloučeniny.
Anotace v angličtině
The bachelor thesis describes the synthesis of 1,2-dihydroquinazoline-2-carboxylate derivatives with quaternary carbon in position 2 on the solid phase. As the starting materials were used amino acids alanine, 2,4-diaminobutyric acid, ornithine and lysine, attached via ethanolamine to Wang resin. Amino acids were sulfonylated with substituted 2-nitrobenzenesulfonyl chlorides. The resulting nitrobenzenesulfonamides were subsequently alkylated with diverse bromoketones or alcohols under Fukuyama-Mitsunobu conditions. Finally, base mediated cyclization to quinazolines was performed via indazol-oxides. On these derivatives were studied conditions for cyclization to spiro compounds.
Klíčová slova
aminokyseliny, syntéza na pevné fázi, sulfonamidy, chinazoliny, spirosloučeniny
1. Vyhledávání informací v zahraniční literatuře
2. Laboratorní příprava cílových sloučenin a studium jejich cyklizace
3. Analýza připravených sloučenin a vyhodnocování spekter
4. Práce s chemickým softwarem
Zásady pro vypracování
1. Vyhledávání informací v zahraniční literatuře
2. Laboratorní příprava cílových sloučenin a studium jejich cyklizace
3. Analýza připravených sloučenin a vyhodnocování spekter
4. Práce s chemickým softwarem
Seznam doporučené literatury
1. Kamal, A.; Reddy, K. L.; Devaiah, V.; Shankaraiah, N.; Rao, M. V. Recent advances in
the solid-phase combinatorial synthetic strategies for the quinoxaline,
quinazoline and benzimidazole based privileged structures. Mini-Rev. Med.
Chem. 2006, 6 (1), 71-89.
2. Kung, P. P.; Casper, M. D.; Cook, K. L.; Wilson-Lingardo, L.; Risen, L. M.; Vickers, T.
A.; Ranken, R.; Blyn, L. B.; Wyatt, J. R.; Cook, P. D.; Ecker, D. J. Structureactivity
relationships of novel 2-substituted quinazoline antibacterial agents. J.
Med. Chem. 1999, 42 (22), 4705-4713.
3. Madapa, S.; Tusi, Z.; Mishra, A.; Srivastava, K.; Pandey, S. K.; Tripathi, R.; Puri, S. K.;
Batra, S. Search for new pharmacophores for antimalarial activity. Part II:
Synthesis and antimalarial activity of new 6-ureido-4-anilinoquinazolines.
Bioorg. Med. Chem. 2009, 17 (1), 222-234.
4. Lovering, F.; Bikker, J.; Humblet, C. Escape from Flatland: Increasing Saturation as an
Approach to Improving Clinical Success. J. Med. Chem. 2009, 52 (21), 6752-
6756.
5. Krupkova, S.; Slough, G. A.; Krchnak, V. Synthesis of quinazolines from N-(2-
nitrophenylsulfonyl)iminodiacetate and +--(2-nitrophenylsulfonyl)amino ketones
via 2H-indazole 1-oxides. J. Org. Chem. 2010, 75 (13), 4562-4566.
Seznam doporučené literatury
1. Kamal, A.; Reddy, K. L.; Devaiah, V.; Shankaraiah, N.; Rao, M. V. Recent advances in
the solid-phase combinatorial synthetic strategies for the quinoxaline,
quinazoline and benzimidazole based privileged structures. Mini-Rev. Med.
Chem. 2006, 6 (1), 71-89.
2. Kung, P. P.; Casper, M. D.; Cook, K. L.; Wilson-Lingardo, L.; Risen, L. M.; Vickers, T.
A.; Ranken, R.; Blyn, L. B.; Wyatt, J. R.; Cook, P. D.; Ecker, D. J. Structureactivity
relationships of novel 2-substituted quinazoline antibacterial agents. J.
Med. Chem. 1999, 42 (22), 4705-4713.
3. Madapa, S.; Tusi, Z.; Mishra, A.; Srivastava, K.; Pandey, S. K.; Tripathi, R.; Puri, S. K.;
Batra, S. Search for new pharmacophores for antimalarial activity. Part II:
Synthesis and antimalarial activity of new 6-ureido-4-anilinoquinazolines.
Bioorg. Med. Chem. 2009, 17 (1), 222-234.
4. Lovering, F.; Bikker, J.; Humblet, C. Escape from Flatland: Increasing Saturation as an
Approach to Improving Clinical Success. J. Med. Chem. 2009, 52 (21), 6752-
6756.
5. Krupkova, S.; Slough, G. A.; Krchnak, V. Synthesis of quinazolines from N-(2-
nitrophenylsulfonyl)iminodiacetate and +--(2-nitrophenylsulfonyl)amino ketones
via 2H-indazole 1-oxides. J. Org. Chem. 2010, 75 (13), 4562-4566.
Přílohy volně vložené
-
Přílohy vázané v práci
schémata
Převzato z knihovny
Ano
Plný text práce
Přílohy
Posudek(y) oponenta
Hodnocení vedoucího
Záznam průběhu obhajoby
V úvodní části obhajoby studentka Jana Pospíšilová seznámila komisi s hlavními částmi a výsledky své závěrečné práce: "Syntéza derivátů 1,2-dihydrochinazolin-2-karboxylátu s kvarterním uhlíkem v poloze 2 na pevné fázi, studium cyklizace na spirosloučeniny "
Následovalo přečtení posudku vedoucí práce Dr. Schütznerové a poté oponentky Dr. Křupkové.
V průběhu obhajoby studentka reagovala na následující připomínky a dotazy oponenta:
1. Při pokusu o usnadnění cyklizace převedením volné kyseliny na chlorid popisujete, že cyklizace nebyla úspěšná. Jaké produkty jste tedy detekovali na LC-MS? Detekovali jste chlorid kyseliny a máte tedy jistotu, že reakce neselhala již při jeho přípravě (popř. nezkoušeli jste reakci chloridu kyseliny s nějakým jiným nukleofilem)?
2. Jako jeden z cílů popisujete studium zachování integrity chirálního centra u spirosloučenin. Měli jste v plánu studovat vliv kroku, ve kterém dochází k expanzi indazolového kruhu na chinazolinový, na zachování konfigurace na asymetrickém uhlíku?
3. V Tabulce 8 shrnující všechny izolované sloučeniny uvádíte, že derivát 24{3,4,1} by získán s čistotou 15 %. Sloučenina 25{3,4,1} vycházející z tohoto derivátu byla ale získána s čistotou 70 %, přestože jste před cyklizací intermediát 24 nečistila. Jak si vysvětlujete tak rapidní zvýšení čistoty finální látky po cyklizaci?
4. U derivátů 28 získaných alkylací alkoholy uvádíte, že jste strukturu určili pouze z 1H NMR spekter. Nepokusili jste se potvrdit strukturu i pomocí pokročilejších 2D NMR experimentů?
Další dotazy z řad členů komise a auditoria:
Doc. Soural - mám trochu výhrady k prezentaci. Např. na slidu 8 máte uvedenou docela obsáhlou tabulku, na kterou nedáváte dost času atd. Slide 10 - kde je R1 ve struktuře 18? Ve vaší práce jsem našel, že chlorace jde, ale další reakce už ne. Můžete vysvětlit? Slide 9 - není zcela adekvátní vyznačovat stereocentra po arylaci.
Všechny dotazy položené oponentkou i členy komise studentka uspokojivě zodpověděla.
Práce byla hodnocena známkou: A