Chemická biologie je považována za jednu z nejvíce progresivních, mezioborových oblastí moderní vědy, protože kombinuje chemické a biologické principy a techniky na přípravu a modifikaci malých molekul pro aplikaci v biologických systémech. Nicméně zůstává otázkou, jestli syntéza malých organických molekul s potenciální biologickou aktivitou je jedinou cestou, jak najít nové a medicinálně využitelné sondy. Z tohoto důvodu může být spojení vícero malých, aktivních molekul výhodou a může vést k přípravě více selektivních ligandů se zlepšenými farmakologickým profilem. Jako příklad těchto sond můžeme považovat konjugáty malých molekul sloužících jako potenciální léčiva s kyselinou listovou, jelikož se její receptor nadměrně vyskytuje v nádorových buňkách, a tedy tyto konjugáty můžou sloužit jako selektivní přenášeče ("Trojské koně") účinných molekul, konjugáty heterobifunkčních, proteolýzu-zaměřujících chimér (z angl. PROTAC) s thalidomidovým zbytkem, které můžou vázat současně dva specifické proteiny s cílenou degradací nebo konjugáty účinných látek a fluorescenční značky pro další vizualizaci v buňkách pomocí fluorescenční mikroskopie. Tato doktorská práce je tedy zaměřena na syntetickou strategii a následnou aplikaci našeho nedávně vyvinutého konceptu předpřipravených pryskyřic k přípravě sond pro chemickou biologii, v oblasti protinádorových triterpenů (jako fluorescenčně značené konjugáty) a proteinových kinázových inhibitorů (jako PROTAC konjugáty) a na přípravu a aplikaci syntetického přístupu k přípravě purinových CDK inhibitorů v konjugaci s kyselinou listovou.
Anotace v angličtině
Chemical biology is considered to be one of the most progressive interdisciplinary fields in modern science, since it combines the application of chemical and biological techniques to prepare (or structurally modify) small molecules and determine their behavior in various biological systems. However, it is questionable, if synthesis of small, potentially interesting compounds, is the only way how to find suitable biologically useful probes. In this regard, conjugation can significantly improve pharmacological properties of small drug-like molecules to obtain more selective ligands of certain biological targets. As examples of biologically useful probes could be considered small molecule drug candidates conjugated with vitamin folic acid whose folate receptor is overexpressed in various cancer cells and thus is used as a "Trojan horse" for selective delivery of potent compounds, heterobifunctional proteolysis-targeting chimeras (PROTAC) conjugates with thalidomide moiety that can bind two specific proteins with subsequent targeted degradation or conjugates of compounds of interests with fluorescent dye for further visualization of molecules in cells using a fluorescent microscopy. The thesis is therefore devoted to the synthetic strategy and consecutive applicability of our recently developed high-throughput concept of preloaded resins for preparation of probes for chemical biology with minimum hands-on-time, applied in the field of cytotoxic triterpenes (as fluorescently labeled conjugates) and protein kinases inhibitors (as PROTAC conjugates) and to the applicability of the stepwise synthetic approach in the preparation of target purine CDK inhibitors conjugated with folic acid.
Chemická biologie je považována za jednu z nejvíce progresivních, mezioborových oblastí moderní vědy, protože kombinuje chemické a biologické principy a techniky na přípravu a modifikaci malých molekul pro aplikaci v biologických systémech. Nicméně zůstává otázkou, jestli syntéza malých organických molekul s potenciální biologickou aktivitou je jedinou cestou, jak najít nové a medicinálně využitelné sondy. Z tohoto důvodu může být spojení vícero malých, aktivních molekul výhodou a může vést k přípravě více selektivních ligandů se zlepšenými farmakologickým profilem. Jako příklad těchto sond můžeme považovat konjugáty malých molekul sloužících jako potenciální léčiva s kyselinou listovou, jelikož se její receptor nadměrně vyskytuje v nádorových buňkách, a tedy tyto konjugáty můžou sloužit jako selektivní přenášeče ("Trojské koně") účinných molekul, konjugáty heterobifunkčních, proteolýzu-zaměřujících chimér (z angl. PROTAC) s thalidomidovým zbytkem, které můžou vázat současně dva specifické proteiny s cílenou degradací nebo konjugáty účinných látek a fluorescenční značky pro další vizualizaci v buňkách pomocí fluorescenční mikroskopie. Tato doktorská práce je tedy zaměřena na syntetickou strategii a následnou aplikaci našeho nedávně vyvinutého konceptu předpřipravených pryskyřic k přípravě sond pro chemickou biologii, v oblasti protinádorových triterpenů (jako fluorescenčně značené konjugáty) a proteinových kinázových inhibitorů (jako PROTAC konjugáty) a na přípravu a aplikaci syntetického přístupu k přípravě purinových CDK inhibitorů v konjugaci s kyselinou listovou.
Anotace v angličtině
Chemical biology is considered to be one of the most progressive interdisciplinary fields in modern science, since it combines the application of chemical and biological techniques to prepare (or structurally modify) small molecules and determine their behavior in various biological systems. However, it is questionable, if synthesis of small, potentially interesting compounds, is the only way how to find suitable biologically useful probes. In this regard, conjugation can significantly improve pharmacological properties of small drug-like molecules to obtain more selective ligands of certain biological targets. As examples of biologically useful probes could be considered small molecule drug candidates conjugated with vitamin folic acid whose folate receptor is overexpressed in various cancer cells and thus is used as a "Trojan horse" for selective delivery of potent compounds, heterobifunctional proteolysis-targeting chimeras (PROTAC) conjugates with thalidomide moiety that can bind two specific proteins with subsequent targeted degradation or conjugates of compounds of interests with fluorescent dye for further visualization of molecules in cells using a fluorescent microscopy. The thesis is therefore devoted to the synthetic strategy and consecutive applicability of our recently developed high-throughput concept of preloaded resins for preparation of probes for chemical biology with minimum hands-on-time, applied in the field of cytotoxic triterpenes (as fluorescently labeled conjugates) and protein kinases inhibitors (as PROTAC conjugates) and to the applicability of the stepwise synthetic approach in the preparation of target purine CDK inhibitors conjugated with folic acid.
1. Vypracování literární rešerše na téma příprava a vlastnosti analogických sloučenin
2. Optimalizace reakčních podmínek vedoucích k cílovým derivátům
3. Příprava série cílových derivátů a jejich plná charakterizace
4. Vyhodnocení výsledků testování biologické aktivity produktů
5. Sepsání disertační práce
Zásady pro vypracování
1. Vypracování literární rešerše na téma příprava a vlastnosti analogických sloučenin
2. Optimalizace reakčních podmínek vedoucích k cílovým derivátům
3. Příprava série cílových derivátů a jejich plná charakterizace
4. Vyhodnocení výsledků testování biologické aktivity produktů
5. Sepsání disertační práce
Seznam doporučené literatury
1. Francisco Zaragoza Dorwald: Organic synthesis on solid phase: Supports, linkers, reactions. Wiley-VCH; 2 edition (December 2002)
2. Kevin Burgess: Solid phase organic synthesis. Wiley-Interscience; 1 edition (December 1999)
Seznam doporučené literatury
1. Francisco Zaragoza Dorwald: Organic synthesis on solid phase: Supports, linkers, reactions. Wiley-VCH; 2 edition (December 2002)
2. Kevin Burgess: Solid phase organic synthesis. Wiley-Interscience; 1 edition (December 1999)